Plusieurs groupes humains occupent aujourd’hui les territoires concernés par le Parc national : Teko, Wayãpi, Wayana, Apalaï, Tïlïo, Aluku, Créoles et Métropolitains. Leurs espaces de vie se superposent, s’étendant au-delà du périmètre du Parc amazonien de Guyane. Et même si l’habitat permanent, issu de la sédentarisation récente, se situe essentiellement en zone d’adhésion du parc, les territoires vécus, parcourus et exploités par les populations se situent à la fois en zone de cœur et en zone d’adhésion.
Le long du fleuve Maroni, frontière avec le Suriname, les communes de Maripa-Soula et Papaïchton, véritables mosaïques interculturelles, sont peuplées depuis des générations, par les amérindiens (Wayana, Apalaï, Tilïo et Téko), les noir-marrons (Aluku /Boni) et les créoles.
Saül et Saint-Elie, situées dans le centre de la Guyane, bénéficient d’un microclimat et de milieux naturels exceptionnels. Ces deux communes connaissent, depuis quelques années, un véritable exode rural.
Quant à Camopi, la 3ème plus vaste commune de France, elle est le fief des amérindiens Wayãpi et Téko. Elle est bordée par le fleuve Oyapock qui dessine la frontière naturelle entre le Parc amazonien de Guyane et le Parc national du Tumuc-Humac au Brésil.